Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät ( eli SSRI) ovat ryhmä lääkeaineita, joita määrätään yleensä masennuksen tai ahdistuneisuushäiriön hoitoon. SSRI-lääkkeitä käytetään myös pakko-oireisen häiriön tai paniikkikohtausten, bulimian ja sosiaalisen fobian hoitoon. Niitä käytetään myös ennenaikaisen siemensyöksyn hoitoon serotoniinin verisuonia supistavan vaikutuksen johdosta.
SSRI-lääkkeet ovat suosituimpia masennuksen hoitoon käytettäviä lääkkeitä.
Kulutus SSRI-lääkkeet ovat Suomen suosituin masennuslääketyyppi, sillä noin kaksi kolmesta masennuslääkereseptistä on kirjoitettu jollekin SSRI-lääkkeelle. 230 000 suomalaista käyttää SSRI-lääkkeitä.
Historiaa SSRI-lääkkeet perustuvat 1960-luvulla esitettyyn aivojen kemiallisen epätasapainon hypoteesiin, joka muuttui 1980-luvulla serotoniinihypoteesiksi. Serotoniinihypoteesin mukaan masennus johtuisi aivojen serotoniinivajeesta.
Ensimmäinen SSRI-lääke tsimelidiini tuotiin markkinoille vuonna 1982. Sen kehitti ruotsalainen Astra AB. Tsimelidiinillä oli hengenvaarallisia sivuvaikutuksia, muun muassa Guillain-Barrén oireyhtymä, ja sen myyntilupa peruttiin vuonna 1983.
Yhdysvaltalainen Time-lehti julkaisi vuonna 1992 etusivun jutun, jossa väitettiin, että fluoksetiinia sisältävä Prozac ja muut SSRI-lääkkeet paransivat jopa 90 prosenttia masennuspotilaista. Myöhemmin alettiin jopa väittää, että SSRI-lääkkeet kohottavat terveidenkin ihmisten mielialaa. SSRI-lääkkeitä alettiin määrätä sittemmin myös erittäin esimerkiksi kuukautisia edeltävään premenstruaalisyndrooman ja esiintymisjännityksen kaltaisiin yleisiin vaivoihin sekä surumielisen oloisille koirille.A Brief History of Antidepressants By Laura Fitzpatrick Thursday, Jan. 07, 2010. http://content.time.com/time/health/article/0,8599,1952143,00.html "Onnellisuuspillereiksi" nimetyt SSRI-lääkkeet alkoivat yleistyä Suomessa jo vuonna 1990Jussi Pullinen: Kaksikymmentä onnen vuotta. Helsingin Sanomat 17.12.2007, D2.. Näiden niin sanotun kolmannen sukupolven masennuslääkkeiden väitettiin tuovan huomattavaa apua masennukseen ilman vanhojen masennuslääkkeiden ikäviä sivuvaikutuksia, kuten persoonallisuuden muutosta.Juha Mikkonen Masennus ja serotoniiniselektiiviset lääkkeet. 2000. Riikka Venäläinen: Onnellisuuspilleri ei ole ihmelääke, mutta auttaa monen kiinni elämään. Aviisi 5/97.
Vaikutusmekanismit 200px|thumb|Serotoniini. SSRI-lääkkeet estävät valikoivasti serotoniinin takaisinottoa synapsissa. SSRI-lääkkeet perustuvat 1960-luvulla kehitettyyn aivojen kemiallisen epätasapainon hypoteesiin, jonka mukaan serotoniinin, dopamiinin ja noradrenaliinin puute aivoissa aiheuttaisivat masennusta. SSRI-lääkkeet poikkeavat niitä edeltäneistä masennuslääkkeistä siten, että niiden tarkoituksena on lisätä näistä vain serotoniinin pitoisuutta.
SSRI-lääkkeet nostavat serotoniinin pitoisuuksia aivoissa, koska ne estävät serotoniinin takaisinottoa esisynaptiseen hermosoluun (neuroniin) synapsiraosta, kun hermosolun lähettämä viesti on välittynyt toiseen hermosoluun. Lääkeaine sitoutuu synaptisen hermopäätteen kuljetusreseptoreihin, mikä estää serotoniinin palautumisen päätteeseen. Näin hermosolujen synapsirakoon jää enemmän serotoniinia, joka vaikuttaa vastaanottavaa hermosolua ärsyttävästi.
SSRI-lääkkeet aktivoivat serotonergista hermovälitystä. Tarkoituksena on estää serotoniinin takaisinottoa presynaptisissa hermopäätteissä. Tällöin serotoniinipitoisuus kasvaa hermopäätteiden soluvälitilassa ja solukalvoissa reseptoritasolla. Myöhemmin ilmaantuva vaste liittyy hermovälityksen herkkyyden muutoksiin, kohdeneuronien signaalitransduktiojärjestelmien ja geeniekspression aktivoitumiseen sekä hermokasvutekijöiden ja neuroprotektiivisten tekijöiden aktiivisuuden kasvuun.Lääkeresistentin depression lääkehoidon suuntaviivoja. Erkki Isometsä, Erkka Syvälahti: Duodecim Vsk. 47 • Nr: 7 / 2004 • s. 821
Farmakogenetiikka Joidenkin trisyklisten masennuslääkkeiden sekä SSRI-lääkkeiden imeytymiseen vaikuttavat yksilölliset, perinnölliset ominaisuudet. Maksan entsyymien CYP2D6 ja CYP2C19 kautta metaboloituvat esimerkiksi trisyklinen amitriptyliini ja SSRI- lääke essitalopraami. Näiden entsyymien aktiivisuuden vaihtelut yksilöiden välillä johtavat tiettyjen lääkkeiden kohdalla erilaisiin hoitovasteisiin. Potilaan perinnöllisten ominaisuuksien perusteella voidaan päätellä sopiva lääkeannos ja mahdollisten sivuvaikutusten esiintyvyys. Näiden perinnöllisten ominaisuuksien selvittämiseen käytetään farmakogeneettistä testiä.
Teho Aivokemiallisen masennushypoteesin tueksi on kyetty löytämään vain vähän tieteellistä näyttöä, minkä vuoksi muun muassa hypoteesin kehittäjä George Ashcroftin luopui siitä. Lisäksi on käynyt ilmi, etteivät SSRI-lääkkeet olekaan niin selektiivisesti serotoniiniin kohdentuvia kuin aluksi ajateltiin. Serotoniinin tai noradrenaliinin määrän ei ole esimerkiksi osoitettu olevan vähentynyt masentuneilla, eikä serotoniinin määrä aivoissa korreloi mielialaan myöskään terveillä ihmisillä.Hermoston muovautuvuus ja masennuksesta toipuminen, Eero Castrén; Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim 16/2009;125(16):1781–6
Käsitys lääkkeiden tehosta masennuksen hoidossa johtuu sitä, että lääkeyhtiöt ovat julkaisseet valikoivasti vain sen osan tekemistään tutkimuksista, joiden mukaan lääkehoidosta on ollut hyötyä masennuspotilaille. Brittilainen psykologian tohtori Irving Kirsch sai oikeuden päätöksellä tutustua julkaisematta jätettyihin tutkimuksiin. Kun kaikki tutkimukset otettiin mukaan meta-analyyseihin, havaittiin, etteivät mukaan SSRI-lääkkeet eivät tehoa kuin hieman lumelääkettä paremmin lievään masennukseen. Teho oli parempi vaikea-asteisessa masennuksessa, mutta se saattaa johtua siitä, että lumevaikutus tehoaa paremmin vaikea-asteiseen kuin lievään masennuksen. Toinen mahdollinen selitys on se, että on olemassa pieni joukko potilaita, jotka hyötyvät aidosti masennuslääkkeistä. Erään koostetutkimuksen mukaan SSRI-lääkkeet ovat keskimäärin vain 18–25 prosenttia tehokkaampia kuin lumelääke lievän ja keskivaikean masennuksen hoidossa. On olemassa myös viitteitä siitä, että SSRI-lääkkeet eivät tehoa, jos masennuksen taustalla on elimistön puolustusjärjestelmän kehittämä inflammaatio.Antidepressant test. https://spectrumnews.org/news/spotted/antidepressant-test-federally-funded-flop-budget-boost/
Psykologian professori Irving Kirschin tutkimuksissa SSRI-lääkkeiden teho ei keskimääräisesti osoittautunut lumelääkettä merkittävästi tehokkaammaksi. Tutkimuksissa oli tämän pohjalta päätelty, että oikeaa lääkettä saaneilla potilailla sivuvaikutukset saattoivat korostaa lumevaikutusta. Päätelmät perustuvat myös tutkimuksiin, joiden mukaan lääkkeen oletetulla vaikutusmekansimilla ei ole juurikaan merkitystä siihen, kuinka tehokkaita ne ovat masennuksen hoidossa. Esimerkiksi serotoniinin takaisinottoa tehostavat SSRE-lääkkeet, dopamiini- ja noradrenaliinitasoihin vaikuttavat NDRI-lääkkeet ja SSRI-lääkkeet ovat joidenkin tutkimusten mukaan yhtä tehokkaita masennuksen hoidossa. Näiden tutkimusten mukaan arviolta 62 prosentilla potilaista masennusoireet laskevat Hamiltonin asteikolla yli 50 prosenttia lähtötasosta huolimatta siitä, syövätkö he SSRE, SSRI, NDRI-lääkkeitä, taikka trisyklisiä masennuslääkkeitä.
Vuonna 2010 meta-analyysi osoitti, että hyöty lievän tai keskivaikean masennuksen potilaille saattaa olla lumelääkkeiden tasoa tai vain hieman korkeampi, mutta kaikkein vakavimmista masennuksista kärsiville SSRI:n hyöty on huomattavasti suurempi kuin lumelääkkeen. Mm. "The magnitude of benefit of antidepressant medication compared with placebo ... may be minimal or nonexistent, on average, in patients with mild or moderate symptoms. For patients with very severe depression, the benefit of medications over placebo is substantial."Pekka Hiltunen: Iso ei. Image 28.10.2010Toisaalta on arveltu, että masennuslääkkeiden teho vakavissa masennustiloissa on kliinisesti merkitsevä vain näennäisesti. Tämä johtuu siitä, että vaikean masennuksen lähtötasosta johtuen sokkoutumisen purkautumisesta syntyvä vääristymä tuottaa pistemäärältään suuremman eron plasebon ja masennuslääkkeen välillä, kuin lievemmissä masennustiloissa. Ilmiötä voidaan havainnollistaa olettamalla, että sokkoutumisen purkautumisen tuottama vääristymä on 10 % masennuslääkkeitä käyttävällä ryhmällä. Lisäksi voidaan yksinkertaisuuden nimissä olettaa, että plaseboa saavalla ryhmällä vääristymää ei ole lainkaan. Tällöin Hamiltonin skaalalla 25 pisteen lähtötaso tuottaa pelkästään tästä vääristymästä johtuen 2,5 pisteen eron plasebolla olevien koehenkilöiden ja lääkityksellä olevien koehenkilöiden välillä. Lievemmässä masennustilassa taas esimerkiksi 15 pisteen lähtötasolla vääristymisestä johtuva ero on 1,5 pistettä. Esimerkiksi Irving Kircshin meta-analyysin mukaan masennuslääkkeiden ja plasebon välinen ero on erittäin vakavissa masennustiloissa 4,36. Erittäin vakavaksi masennustilaksi määritellään HAMD-D-skaalalla tilat, jotka tuottavat yli 28 pistettä. Esimerkiksi Ison-Britannian terveydenhoidon instituutti NICE (National Institute for Health and Care Excellence) on määritellyt masennuksen hoidon kliinisen merkitsevyyden rajaksi 3 pistettä HAM-D-skaalalla. Lääkkeen erottaa plasebosta erään tutkimuksen mukaan 78 prosenttia potilaista ja 87 prosenttia lääkäreistä. Tutkitusti masennuslääkkeiden kliininen teho verrattuna plaseboon on myös suoraan yhteydessä sokkoutuksen purkautumiseen. Toisin sanoen mitä suurempi ero on plasebon ja lääkkeen välillä, sitä suurempi osa potilaista arvaa oikein, syövätkö he plaseboa vai aktiivista lääkettä.
SSRI-lääkkeiden tehoa on perusteltu sillä, että itsemurhat ovat vähentyneet niiden käytön yleistymisen aikana.http://www.terveyskirjasto.fi/terveyskirjasto/tk.koti?p_artikkeli=suo00029 Tutkimusten mukaan SSRI-lääkkeiden käyttö kuitenkin lisää itsemurhayrityksiä 40 prosentilla. Sen sijaan itsemurhakuolemien määrä on vähentynyt kolmanneksella.Tutkimusnäyttö masennuslääkkeiden ja itsemurhien välisestä yhteydestä onkin kiistanalainen. Ekologisissa tutkimuksissa suoraa kausaalisuhdetta masennuslääkkeiden ja itsemurhien määrän välille ei ole voitu todistaa. Monissa maissa itsemurhiin liittynyt laskeva trendi on alkanut kauan ennen, kuin SSRI-lääkkeet tulivat markkinoille, eikä itsemurhien lasku ole ollut suoraan yhteydessä SSRI-lääkkeiden kulutuksen kasvuun. Esimerkiksi pohjoismaista Tanskassa ja Ruotsissa itsemurhat alkoivat laskea yli kymmenen vuotta ennen SSRI-lääkkeiden tuloa markkinoille. Toisaalta Islannissa SSRI-lääkkeiden myynti on ollut suurempaa kuin muissa pohjoismaissa, mutta itsemurhaluvut ovat pysyneet lähes samoina viimeisen 50 vuoden ajan.
Masennuksesta johtuvien sairauseläkkeiden määrä on lähes kaksinkertaistunut samaan aikaan kun masennuslääkkeiden käyttö on yli kolminkertaistunut. Selvää syy-seuraussuhdetta ilmiölle ei ole osoitettu. Masennuspotilaiden määrä ei ole lisääntynyt merkittävästi tarkasteltuna ajanjaksona.
Meta-analyysien ja tutkimusten perusteella SSRI-lääkkeiden teho masennustilojen hoidossa ei ole parempi kuin vanhempaan RIMA-lääkkeiden ryhmään kuuluvalla moklobemidilla.
2000-luvun jälkipuolella kävi ilmi, että lääketehtaiden rahoittamia masennuslääketutkimuksia on julkaistu vuosien varrella valikoivasti, siten että negatiivisen tuloksen antaneet tutkimukset on jätetty lähes systemaattisesti julkaisematta.
UCLA:n tutkimuksen mukaan masennuslääkkeet ovat kuitenkin pelastaneet tuhansia ihmishenkiä.
Annostelu ja metabolia