2021年シーズンは、バッファロー・ビルズのチーム創設62年目のシーズンであり、AFL時代を除きNFL52年目のシーズン。ショーン・マクダーモット・ヘッドコーチの6年目のシーズン。

2021年シーズンはAFC東地区の首位となり、11勝6敗の記録を残したものの、プレーオフでチーフスに敗北を喫し、シーズンを終えている。

旧ハイマーク・スタジアム使用契約の最終年であり、更新交渉を行っていたが老朽化が進んでいたため、旧ハイマーク・スタジアムの隣に新スタジアム建設の承認を得て、新スタジアム(新ハイマーク・スタジアム)完成まで旧ハイマーク・スタジアムを使用することとなった。

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