シナプス可塑性（シナプスかそせい、英: synaptic plasticity）とは、神経細胞間のシナプスにおける伝達効率、分子構成、または形態が、神経活動や経験に応じて変化する性質である。シナプス可塑性は、学習や記憶、発達、感覚・運動適応、神経回路の安定化などに関与する現象群として研究されている。
概要 シナプスは神経細胞どうしが情報を伝達する接合部であり、その働きは固定されたものではない。活動履歴に応じて、神経伝達物質の放出量、受容体の数や性質、シナプス後部の応答性、樹状突起スパインの形態などが変化しうる。このような変化は、ミリ秒から秒程度の短期的な変化から、数時間、数日、あるいはそれ以上続く長期的な変化まで幅広い時間スケールで生じる。
シナプス可塑性は単一の機構ではなく、複数の現象を含む総称である。代表的なものに、長期増強（LTP）、長期抑圧（LTD）、短期促通、短期抑圧、スパイクタイミング依存可塑性（STDP）、恒常性シナプス可塑性、構造的可塑性などがある。それぞれの機構や機能的意義は、シナプスの種類、脳領域、発達段階、誘導条件によって異なる。
歴史 シナプスの結合強度が経験によって変化するという考えは、20世紀半ばのドナルド・ヘッブによる仮説と関連している。ヘッブは、ある神経細胞の活動が別の神経細胞の発火に繰り返し関与すると、それらの細胞間の結合が強まるという考えを提示した。この考えは後に「ヘッブ型可塑性」と呼ばれ、活動依存的なシナプス変化を理解する枠組みの一つとなった。
実験的には、1973年にTimothy BlissとTerje Lømoがウサギの海馬歯状回で穿通路を刺激し、シナプス伝達が長時間増強される現象を報告したことが、長期増強研究の重要な出発点となった。その後、LTPとLTDは海馬だけでなく、大脳皮質、小脳、線条体、扁桃体など多くの脳領域で研究されるようになった。
1990年代以降には、発火の相対的なタイミングがシナプス変化の方向を決めるスパイクタイミング依存可塑性が注目された。培養海馬ニューロンを用いた研究では、シナプス前細胞とシナプス後細胞の発火順序や時間差が、増強または抑圧の誘導に関係することが示された。
分類 時間スケールによる分類 短期シナプス可塑性は、数ミリ秒から数分程度の時間スケールで生じるシナプス応答の変化である。代表例には短期促通、短期抑圧、増強、後強直増強などがあり、主にシナプス前終末におけるカルシウム濃度、神経伝達物質放出確率、シナプス小胞の利用可能性などと関係する。短期可塑性は、神経回路が入力の時間構造を変換する仕組みの一つとしても考えられている。
長期シナプス可塑性は、数十分から数時間以上にわたって続くシナプス伝達効率の変化である。長期増強と長期抑圧はその代表例であり、特定の刺激パターンや神経活動によって誘導される。長期的な変化には、受容体の挿入・除去、シナプス後密度の変化、タンパク質合成、遺伝子発現、構造変化などが関与する場合がある。
変化の方向による分類 長期増強は、シナプス伝達が長期的に強まる現象である。海馬CA1領域の興奮性シナプスで研究されることが多く、NMDA型グルタミン酸受容体の活性化、カルシウム流入、AMPA型グルタミン酸受容体のシナプス膜への挿入などが関与する典型例が知られている。
長期抑圧は、シナプス伝達が長期的に弱まる現象である。LTDも単一の機構ではなく、NMDA受容体依存性、代謝型グルタミン酸受容体依存性、小脳プルキンエ細胞におけるLTDなど、脳領域やシナプスの種類により異なる機構をとる。興奮性シナプスにおけるLTDでは、AMPA受容体の内在化やシナプス後応答性の低下が関与する場合がある。
発火タイミングに依存する可塑性 スパイクタイミング依存可塑性は、シナプス前細胞とシナプス後細胞の発火タイミングの差によって、シナプス増強または抑圧が誘導される現象である。一般的には、シナプス前発火がシナプス後発火に先行する場合に増強が生じやすく、逆の順序では抑圧が生じやすい例が知られているが、この関係は細胞種、発達段階、抑制性入力、神経修飾物質などによって変化する。
恒常性シナプス可塑性 恒常性シナプス可塑性は、神経回路の活動が過度に高くなったり低くなったりすることを防ぐ方向にシナプス強度を調整する仕組みである。代表的な例にシナプススケーリングがあり、神経細胞が全体的な発火率を一定範囲に保つため、興奮性シナプスの強さを広域的に増減させると考えられている。ヘッブ型可塑性が特定の入力を強めたり弱めたりするのに対し、恒常性可塑性は神経回路全体の安定性を保つ機構として位置づけられる。
構造的可塑性 構造的可塑性は、シナプスの形態や数が変化する現象である。興奮性シナプスの多くは樹状突起スパイン上に形成されるため、スパインの形成、消失、拡大、縮小はシナプス機能の変化と関連づけて研究されている。二光子顕微鏡などの発達により、生体内でスパインの動態を追跡する研究も行われている。
分子・細胞機構 興奮性シナプスの長期可塑性では、グルタミン酸受容体が重要な役割を果たす。典型的なNMDA受容体依存性LTPでは、シナプス後細胞の脱分極とグルタミン酸入力が重なることでNMDA受容体チャネルが開き、カルシウム流入が下流のシグナル伝達を活性化する。その後、AMPA受容体のリン酸化、膜輸送、シナプスへの挿入などによりシナプス後応答が増強される。
LTDでは、カルシウムシグナルの量や時間経過、受容体の種類、シナプス部位によって異なる経路が働く。NMDA受容体依存性LTDでは、AMPA受容体の脱リン酸化や内在化が関与する場合がある。また、代謝型グルタミン酸受容体、内因性カンナビノイド、神経修飾物質なども、特定のシナプスで可塑性の誘導や発現を調節する。
シナプス前機構も可塑性に関与する。短期促通や短期抑圧では、シナプス前終末の残存カルシウム、神経伝達物質放出確率、シナプス小胞プールの枯渇などが重要である。長期可塑性においても、シナプス前終末における放出確率の変化が関与する例が報告されている。
一部の長期的な可塑性では、新たなタンパク質合成や遺伝子発現が必要となる。長期記憶の形成に関わる可塑性では、局所翻訳、転写因子、神経栄養因子などがシナプスの維持や安定化に関与すると考えられている。
脳領域ごとの例 海馬はシナプス可塑性研究で最もよく用いられてきた脳領域の一つである。特にCA3からCA1へのシャファー側枝シナプスや、嗅内皮質から歯状回への穿通路シナプスは、LTPやLTDの代表的な実験系として利用されてきた。
大脳皮質では、発達期の感覚経験や学習に伴うシナプス変化が研究されている。視覚皮質や体性感覚皮質では、感覚入力の変化に応じた機能的・構造的な可塑性が報告されており、経験依存的な神経回路再編成のモデルとなっている。
小脳では、平行線維とプルキンエ細胞のシナプスにおけるLTDが、運動学習との関連で研究されてきた。線条体や扁桃体でも、強化学習、情動学習、薬物依存などに関係する可塑性が研究されている。
機能的意義 シナプス可塑性は、学習と記憶の細胞基盤の一つと考えられている。ただし、LTPやLTDが観察されることだけで特定の記憶を完全に説明できるわけではなく、記憶形成にはシナプス可塑性の誘導部位、回路構造、神経活動パターン、行動条件などを含めた検討が必要である。
シナプス可塑性は、発達期の神経回路形成や経験依存的な回路調整にも関与する。感覚入力の変化、学習、環境経験に応じて、シナプス強度やスパイン構造が変化し、神経回路の機能的な再編成に寄与する。一方で、神経活動の過度な増強や低下を防ぐため、恒常性可塑性が回路活動の安定化に働く。
疾患との関連 シナプス可塑性の異常は、複数の神経・精神疾患と関連して研究されている。ただし、疾患との関係は多くの場合、単純な原因と結果の関係ではなく、発達、遺伝要因、神経回路、環境要因などが関わる複合的な問題である。
神経発達症や統合失調症では、シナプス形成、シナプス刈り込み、興奮と抑制のバランス、シナプス関連遺伝子の機能などが研究されている。アルツハイマー病では、シナプス喪失やシナプス機能障害が認知機能低下と関連することが報告されており、アミロイドβによるシナプス毒性や可塑性障害が研究対象となっている。
薬物依存では、報酬系や中脳辺縁系のシナプス可塑性が、薬物経験に伴う長期的な行動変化と関係すると考えられている。依存性薬物は、腹側被蓋野、側坐核、前頭前野などの回路において、グルタミン酸作動性またはGABA作動性シナプス伝達を変化させることがある。
研究方法 シナプス可塑性の研究では、電気生理学的手法が広く用いられる。脳スライス標本や培養神経細胞において、フィールド電位記録、全細胞パッチクランプ記録、ペア記録などにより、シナプス応答の大きさや時間経過を測定する。
光学的手法も重要である。カルシウムイメージング、二光子顕微鏡、蛍光標識された受容体やスパインの観察により、シナプス活動や構造変化を可視化できる。また、光遺伝学を組み合わせることで、特定の細胞種や投射経路を選択的に刺激し、シナプス結合や可塑性を調べる研究が行われている。
近年では、遺伝学的操作、薬理学的操作、行動実験、計算モデルを組み合わせることで、分子、シナプス、細胞、回路、行動の各階層を結びつける研究が進められている。ただし、実験条件下で観察されるシナプス可塑性と、自然な行動や記憶形成に伴う可塑性をどのように対応づけるかは、現在も重要な課題である。
関連項目 シナプス 神経可塑性 長期増強 長期抑圧 スパイクタイミング依存可塑性 ヘッブ則 記憶 学習 グルタミン酸受容体 NMDA受容体 AMPA受容体 樹状突起スパイン
脚注