は、日本の推理作家。
当初は筆名は本名読みであったが、誤読した作家仲間にヨコセイと渾名されているうちに、セイシをそのまま筆名とした。戦前にはロマン的な『鬼火』、名探偵・由利麟太郎が活躍する『真珠郎』、戦後には名探偵・金田一耕助を主人公とする『獄門島』『八つ墓村』『犬神家の一族』などの作品を著した。
経歴 240px|thumb|横溝正史生誕の地碑（2005年11月） 180px|thumb|『富士』第5巻第8号（世界社、1952年）より 1902年（明治35年）5月24日、父・冝一郎（ぎいちろう）、母・波摩の次男として、兵庫県神戸市東川崎出身小林信彦編『横溝正史読本』（角川文庫、2008年改版）「年譜」参照。で誕生した『週刊現代』2022年6月11日・18日号「昭和の怪物」研究・横溝正史「人の心の闇を見つめて」pp.173–180（三男とする説もある）。父親は岡山県浅口郡船穂町柳井原（現：倉敷市船穂町柳井原）出身、母親は岡山県窪屋郡清音村柿木（現：総社市清音柿木）出身。翌日の旧暦5月25日が楠木正成（まさしげ）の命日に当たることから、名前の「まさし」までを取って命名された頁数は表示がある25頁から逆算。なお、出典では横溝の出生日について日付が1日異なる5月25日（楠公祭の日）であると自己紹介されている。。5歳の時に生母を亡くし、まもなく父が後妻（正史にとって継母）・浅恵を迎えた。
両親はそれぞれすでに結婚して子供もいたのに不倫、駆け落ちして再婚して誕生したのが横溝正史だった。そしてそれぞれの連れ子がひとつ屋根の下で暮らすことになった（この複雑怪奇な人間関係や、その人間関係で苦しめられ死んでいった人たちの姿が、横溝正史の作品の登場人物に投影されている）。 #家族、親族の節を参照。
中学時代、雑誌『少年』（時事新報社）の懸賞童話に「横溝葮秋」の筆名で童話『三つの林檎』を応募し1等賞（賞品は置時計）を得、『少年』1916年（大正5年）10月号（第157号）に掲載された。作品発表時横溝は14歳。
1920年（大正9年）3月、神戸二中（現：兵庫県立兵庫高等学校）を卒業後、第一銀行神戸支店に1年間勤務。
1921年、大阪薬学専門学校（大阪大学薬学部の前身校）入学後、雑誌『新青年』の懸賞に応募した『恐ろしき四月馬鹿（エイプリル・フール）』で一等を獲得し、賞金10円を得た。これが実質上の処女作と見なされている（上記の『三つの林檎』が再発見され、横溝最初の発表作品と確認されたのは、2025年のことである）。
1924年、専門学校を首席で卒業した後、一旦実家の生薬屋「春秋堂」を薬種商から薬局に格上げして薬剤師として従事していたが、1926年に江戸川乱歩の招きに応じて上京、博文館に入社する。1927年1月、神戸にて中島孝子と結婚。東京市小石川区小日向台町（現：東京都文京区小日向）に居を構える。同年に『新青年』の編集長に就任。その後も『文芸倶楽部』、『探偵小説』の編集長を務めながら創作や翻訳活動を継続したが、1932年に『探偵小説』が廃刊となったことにより同社を退社し、専業作家となる。
1933年（昭和8年）5月上旬に肺結核により大量の喀血を起こし「ヨコセイもどうやら年貢の納め時らしい」と言われるほど危険な状況になり、友人たちの経済的援助もあって横井司 編『横溝正史探偵小説選3』論創社、2008年。, p.596「佐七誕生記」（『探偵作家クラブ会報』1948年11月号（通巻30号））・pp.609–610「私の捕物帳縁起」（『推理文学』1971年4月号（通巻6号））。1934年（昭和9年）7月下旬に長野県八ヶ岳山麓の富士見高原療養所と上諏訪で5年間に渡る療養生活を余儀なくされ、執筆もままならない状態が続く。1日あたり3 - 4枚というペースで書き進めた渾身の一作『鬼火』も当局の検閲により一部削除を命じられる。また、戦時中は探偵小説の発表自体が制限されたことにより、捕物帳シリーズなどの時代小説執筆に重点を移さざるを得なかったが、1938年（昭和13年）から3年以上にわたって連載を続けていた『人形佐七』シリーズも時局の切迫で連載誌の『講談雑誌』から締め出されて一旦終了してしまうこの時の規制は連載のみで単行本化はできたので本人によるとこの方の印税で終戦まで食いつなげたという。横井司 編『横溝正史探偵小説選3』論創社、2008年。, pp.606–607「佐七誕生記」。1939年の末に東京に戻り、太平洋戦争の開戦前後である1941年6月から12月の時期には、横溝唯一の長編家庭小説とされる『雪割草』を地方紙に連載した（#家庭小説を参照）。
1945年（昭和20年）4月より3年間、岡山県吉備郡岡田村（のち大備村、真備町を経て、現：倉敷市真備町岡田）に疎開。第二次世界大戦終戦前から、「戦争中圧殺されていた探偵小説もやがて陽の目を見ることが出来るであろう」と考え、「晴耕雨読で、やがて来たるべき文芸復興の日に備えていた」横溝正史『 金田一耕助』（角川文庫、1979年）「「本陣殺人事件」由来I」参照。。そして、終戦後、推理小説が自由に発表できるようになると本領を発揮し、1948年、金田一耕助が初登場する『本陣殺人事件』により第1回探偵作家クラブ賞（後の日本推理作家協会賞）長編賞を受賞。同作はデビュー後25年目、長編としても8作目に当たるが、自選ベストテンとされるものも含め、代表作と呼ばれるものはほとんどこれ以降（特にこの後数年間）に発表されており、同一ジャンルで書き続けてきた作家としては異例の遅咲き現象である。やや地味なベテランから一挙に乱歩に替わる日本探偵小説界のエース的存在となった。1948年8月に東京へ引き揚げ、その後も本格派推理小説を続々と発表する。
こうして戦後になって本人なりに文運が開けてきたと思っていた1949年（昭和24年）に再び結核を発症し、本人曰く「この時はマイシンという薬がなかったら、私はおそらくあの世とやらに旅立っていた」という危機に陥ったが、前述のようにストレプトマイシンが手に入るようになったため助かり、その後1970年頃までは胸の痼疾に悩まされることがなくなった横井司 編『横溝正史探偵小説選3』論創社、2008年。、p.546「還暦感あり」（『信濃毎日新聞』1962年6月15日付）・p.604「探偵小説五十年」（『新刊ニュース』1972年10月15日号（通巻252号））。
人気が高まる中、骨太な本格派探偵小説以外にも、やや通俗性の強い作品も多く執筆。4誌同時連載を抱えるほどの売れっぷりだったが、1960年代に入り松本清張などによる社会派ミステリーが台頭すると執筆量は急速に減っていった清張と正史のお互いに対する考えは、「松本清張#推理作家」の横溝正史に関する記述を参照。。1964年に『蝙蝠男』を発表後、探偵小説の執筆を停止し、一時は数点の再版や『人形佐七捕物帳』のみが書店に残る存在となっていた。
1968年、講談社の『週刊少年マガジン』誌上で、影丸穣也の作画により漫画化された『八つ墓村』が連載されたことを契機として、注目が集まる。同時に、江戸川乱歩、夢野久作らが異端の文学としてブームを呼んだこともあり、横溝初の全集が講談社より1970年から1976年にかけて刊行された。また、1971年から、『八つ墓村』をはじめとした作品が、角川文庫から刊行され、圧倒的な売れ行きを示し、角川文庫は次々と横溝作品を刊行することになる。少し遅れてオカルトブームもあり、横溝の人気復活もミステリとホラーを融合させた際物的な側面があったが実際には横溝は超常現象的な内容はほとんど書かない。角川文庫収録作品では的にのせられた短編を除くと『髑髏検校』に例外的に妖怪が登場する。、映画産業への参入を狙っていた角川春樹はこのインパクトの強さを強調、自ら陣頭指揮をとって角川映画の柱とする。
1974年、角川文庫版の著作が、300万部突破。1975年、角川文庫の横溝作品が500万部突破。1976年、角川文庫の横溝作品が1000万部を突破。1979年、角川文庫横溝作品4000万部突破。その後横溝が亡くなる1981年までの間に計5500万冊を売り上げた。1977年には文壇長者番付で第3位となった。
1975年にATGが映画化した『本陣殺人事件』がヒット。翌年の『犬神家の一族』を皮切りとした石坂浩二主演による映画化（「石坂浩二の金田一耕助シリーズ」参照）、古谷一行主演による毎日放送でのテレビドラマ化（「古谷一行の金田一耕助シリーズ」参照）により、推理小説ファン以外にも広く知られるようになる。作品のほとんどを文庫化した角川はブームに満足はせず、さらなる横溝ワールドの発展を目指す。70歳の坂を越した横溝も、その要請に応えて驚異的な仕事量をこなしていたとされる。1976年1月16日の『朝日新聞』夕刊文化欄に寄稿したエッセイ「クリスティと私――晩年の創作力に改めて脱帽」の中で、前年に「田中先生には及びもないが、せめてなりたやクリスティ」という戯れ歌を作ったと記している。平櫛田中が100歳の誕生日を迎えたのちも創作意欲旺盛にして30年分の木工材料を買い込んだというエピソードを聞いてのことであった。
実際に、この後期の執筆活動により、中絶していた『仮面舞踏会』を完成させ、続いて短編を基にした『迷路荘の惨劇』、金田一耕助最後の事件『病院坂の首縊りの家』、エラリー・クイーンの「村物」に対抗した『悪霊島』と、70代にして4作の大長編を発表している。『仮面舞踏会』は、社会派の影響を受けてか抑制されたリアルなタッチ、続く2作はブームの動向に応えて怪奇色を強調、『悪霊島』は若干の現代色も加えるなど晩年期ですら作風の変換に余念がなかったこの4作は、長野県、静岡県、東京都、岡山県と、横溝が好んで舞台にした4つの都県を一巡している。。また、小林信彦の『横溝正史読本』などのミステリー研究の対象となったのもブームとは無縁ではない。
1976年（昭和51年）勲三等瑞宝章受章横溝正史『 金田一耕助』（角川文庫、1979年）「勲章を貰う話」参照。。
1981年（昭和56年）12月28日、結腸ガンのため国立病院医療センターで死去。79歳没。戒名は清浄心院正覚文道栄達居士岩井寛『作家の臨終・墓碑事典』（東京堂出版、1997年）351頁。
家族、親族 両親、兄弟姉妹 横溝の半自叙伝「書かでもの記」（徳間書店『横溝正史の世界』所収）で複雑な家庭事情が告白されている。 横溝の父母は、それぞれ既に家庭と子供がありながら不倫して駆け落ちして結婚し、つまり現代風に言えば「ダブル不倫」をした結果、横溝は誕生した。 横溝が誕生する以前に、父・冝一郎には、別の女性との間に男子と女子をもうけていた（正史には、母親の違う兄と姉（異母兄と異母姉）がいた）（なお、父・冝一郎に捨てられた女性は捨てられた後、首を縊って自殺した）。また母・波摩にも、以前結婚していた男性との間に男子をもうけていた（つまり、正史から見て異父兄もいた）。 母・波摩（横溝の実母）は横溝が5歳の時に亡くなり、父親が新たに迎えた後妻（後添え）、横溝から見て継母（ママ母）との間にも異母弟妹が生まれた。しかも、父親が捨ててきたはずの異母兄も（父に捨てられた女性が自殺したことで）やがて横溝家に引き取られ、狭い家の中に「三腹の兄弟」（3人の女性の腹から誕生した子どもたち）が同居することになった。 この中でも特に異母兄・歌名雄が、横溝を悩ます存在となった（歌名雄から見ると、父・冝一郎が母と自分を捨てたことで母は自殺し、にもかかわらず、その憎い父親のもとに自分は引き取られることになった、と見えている）。 幼い頃の横溝は、歌名雄を意識するたびに罪の意識（罪悪感）に悩まされ、また「強い劣等感」を抱いたと言う（「書かでもの記」）。 横溝家に引き取られた実在の歌名雄は、父・冝一郎とも、継母とも、異母弟の横溝たちとも相容れぬまま、孤独に死んでしまった。それと前後して横溝家には継母の連れ子（女の子）が引き取られて来た。つまり継母が前夫との間につくった、横溝正史とは血の繋がりが全く無い少女が現れ、義姉となった。こうして幼い横溝は「またしても、きょうだいであるような、ないような」娘が現れたことに面食らって、ますます自閉症的傾向になったと言う。 そして、この「兄弟であるような、ないような」娘の勧めで横溝家は、岡山に疎開したが、岡山の疎開先の村は両親の出身地で、横溝の父親はもともとその村の助役だった。横溝の生母の前夫の姓も「横溝」でその村の村長を務めていた。この二人は村長と助役でありながら仲が悪く、いがみ合っていた。もともとは両「横溝」家とも同じ家だったのだが、遠い先祖で別れて以来、ずっと仲が悪かったのだとと言う（つまり、まるで『獄門島』の本鬼頭と分鬼頭のような関係の一族（二族）だった）。 （こうした複雑怪奇な人間関係と、その人間関係によって苦しめられたり、あるいは死んでいった人々、またその状況に置かれた少年・横溝正史の気持ちや姿が、『悪魔の手毬唄』の登場人物にも投影されている）
妻 1927年、継母・浅恵の遠縁に当たる中島孝子と結婚し、1男2女をもうけた。4歳年下の孝子とは、“文壇のおしどり夫婦”として有名だった。妻・孝子は肺結核の持病のある横溝を献身的に支え続け、横溝の死後も長生きし、105歳の天寿を全うした。
子 長女は冝子（よしこ）。 長男の横溝亮一は少年時代に音楽評論家の属啓成から音楽理論を学び、早稲田大学を卒業し、東京新聞に入社して23年間、音楽担当記者を務め、1977年に退社して音楽評論家となり、音楽大学で教鞭をとった。 次女（末娘）の野本瑠美は、文筆家、エッセイストとなり、家族から見た横溝正史の素顔や父親の思い出を綴った著書『父、正史 母、孝子』などを出版した。
ほか 姪に女優の由美かおるがいる。
人物 240px|thumb|江戸川乱歩が西田政治を連れて岡山の疎開宅へ横溝を訪ねてきたときの写真（横溝正史疎開宅にて） 小学校高学年の頃に世界的な探偵小説（ミステリー）ブームが起き、フランスの小説家、モーリス・ルブランの『古城の秘密』を手始めに探偵小説を読むようになる。神戸二中に進学後は、同じくミステリー好きな同級生・西田徳重と海外のミステリー雑誌を読むため神戸市内の古書店をあちこち巡った。卒業から間もなく徳重が急逝するが、探偵小説を翻訳していた彼の兄・西田政治と親しくなる。
1925年、大阪在住の江戸川乱歩が「探偵趣味の会」を設立すると、西田政治に誘われて加入。以降、乱歩から弟のように可愛がられ、就職を斡旋される具体的には、乱歩が1925年末に東京に引っ越し、翌1926年に横溝の元に「トモカク スグコイ」と電報が届いた。乱歩の身を案じて慌てて東京に駆けつけると、「君の顔が見たかっただけ」と告げられ拍子抜けした。乱歩は冗談のつもりだったが反省し、正史を大手出版社・博文館に編集者として就職させた。など、生涯に渡り交流が続いた。
1927年から1928年9月頃まで月刊誌『新青年』の2代目編集長であった。初代編集長森下雨村より「相棒を探しておくように」と言われ、渡辺温を編集の相棒に指名する。『新青年』は当時の探偵小説文壇のみならず、文化人とクロス・オーバーする存在であり、横溝・渡辺コンビは誌面をモダニズム色強く刷新して行き、この後の『新青年』の方向性に深い影響を与えている。『新青年』が縁で知り合った乾信一郎とは、1945年から1979年まで三十数年間で272通もの書簡を送るほど親交が深かった。
1934年から5年間に渡る長野での療養生活を終えた後も肺結核の症状は完全には治まらず、仕事が重なった時など時々喀血した。しばらく安静にすると良くなって原稿を書くという生活を送り、74歳頃までこの症状が続いた。
1945年、義理の姉からの勧めに応じて吉祥寺の家を引き払い、両親の出身地に近い岡山県吉備郡岡田村字桜（現：倉敷市真備町岡田）に疎開し、そこで村の親しかった人達から農村の因習や農漁民の生活などの話を聞いて作品の構想をあたため、終戦後、『本陣殺人事件』『獄門島』など岡山を舞台とする作品を執筆した。
横溝の次女である児童文学作家のによると、「父は日常生活を送りながら頭の中では常に作品のことを考えているような人でした」と回想している。書斎の膨大な資料と共に創作活動を行い、物語の構想や犯罪のトリックなどは頭の中で組み立てた。このため普段は書斎か寝室で独りで食事をとり、家族と一緒に食事をするのは正月ぐらいだった。野本が10代の頃、帰宅後に横溝と散歩に出かけるのが日課だったが、散歩中も脳裏で構想を練っていたため、横溝はいつも無言で歩いたという。執筆に行き詰まった際には編み物をして気分転換をしていた。
温厚で誰に対しても偉ぶることのない人柄はブームの中でも好感を持って迎えられ、また膨大な再刊、映画化が（角川春樹事務所が管理していたとはいえ）ほとんどスルーで実現する現象につながった。多忙期に乱作したような作品も含め片っ端から文庫に収録されるので、心配した友人の西田政治らから忠告を受け、また自身もおいおい気恥ずかしくなって、「ええ加減にしてくださいよ。これ以上出すとおたく（角川文庫）のコケンにかかわりますよ」と尻込みしたが、角川春樹に押し切られ、その結果、自身が最低と決めつけている作品でも出ると売れたことから、最高と最低を自身で決めることは僭上の沙汰ではないか、読者諸賢の審判を待つべきであると割り切ることにした横溝正史『 金田一耕助』（角川文庫、1979年）「最高と最低」参照。。
横溝研究の第一人者とされる二松学舎大学の山口直孝（ただよし）教授は、「よく練られた話は、予想できない展開の連続で伏線の張り方も見事。横溝は物語作りの天才でした」と評している。
「探偵作家」を自負し、中島河太郎が横溝のことを「最後の探偵作家」と折り紙をつけたことに気を良くしており、「推理作家」と呼ばれることに抵抗を感じていた。同様に、自身の小説が「推理小説」と呼ばれることを嫌い、自身の小説を最後まで「探偵小説」と言い続けた。
横溝の長男である音楽評論家の横溝亮一によると、横溝が一番親しみを感じていた作家はアガサ・クリスティで、酔っぱらうと「コナン・ドイルに及びもないが、せめてなりたやクリスティー」という戯れ歌をよく口にしたという。
戦前派探偵小説における唯一の現役作家であった（しかも晩年に突如空前のブームを迎えた）こともあり、困窮し病に伏した往年の作家仲間に援助したり、再刊の口利きをしつこく頼んでくる遺族に辛抱強く応対したりする様子も、公刊日記に控えめに記されている。
横溝は閉所恐怖症で、大の電車・飛行機嫌いであった。電車に乗る際は必ず酒の入った水筒を首から下げ『横溝正史読本』によれば一種のアル中だと自己診断している。、それを飲みながら電車を乗り継いだ。時には妻とともに乗ることもあったが、その際には妻が横溝の手をずっと握っていないとダメだったという。電車・飛行機嫌いの理由の一つに、“閉鎖空間でいつ喀血するか分からない怖さ”もあった。また、喀血だけでなく、血を見ること自体苦手だった。
酒は主に自宅での晩酌を好み、若い頃は毎晩月桂冠を1升飲み、後にウイスキーの水割りを愛飲するようになった。晩年も酒を欠かさず、時折乱れて妻を困惑させるさまは公刊日記にそのまま記されている『 金田一耕助』ハードカバー版参照。。
愛煙家で、好きな銘柄はピース。“火を点けて少し吸っては消す”という吸い方で、一日50本以上吸っていた。
240px|thumb|横溝正史疎開宅（岡山県倉敷市真備町岡田1546） 240px|thumb|成城の自宅にあった書斎（横溝正史館） 無類の愛犬家・愛猫家で、生前飼っていた愛犬には代々「カピ」と命名した。また、『白と黒』などいくつかの作品にもカピという名の犬を登場させている。
プロ野球球団では近鉄バファローズの大ファンであった。
昭和モダニストのたしなみ程度であるがクラシック音楽を好み、他にもシャンソンのレコードをよく聞いていた。『悪魔が来りて笛を吹く』『仮面舞踏会』『蝶々殺人事件』『迷路荘の惨劇』など、クラシック音楽絡みの長編もある。長男の亮一は『東京新聞』記者を経て音楽評論家となり、急逝直前のバス歌手・大橋国一との対談（新版全集収録）は亮一がセッティングした。
岡山県倉敷市真備町にあった疎開宅は、横溝の生誕100年に当たる2002年より「横溝正史疎開宅」として一般公開されている。
東京都世田谷区成城にあった横溝の書斎（1955年（昭和30年）頃建築）は、山梨県山梨市に移築され、2007年（平成19年）3月25日より「横溝正史館」として公開されている。
『仮面舞踏会』などいくつかの作品の舞台に設定した長野県軽井沢町に1959年（昭和34年）から別荘を所有しており、晩年まで毎年のようにそこで夏を過ごし、成城の自宅と共に執筆の拠点でもあった。別荘に遺された小説草稿やノートなどは次女の野本を経て、横溝正史旧蔵資料をコレクションしている二松学舎大学に2021年12月に寄贈された「横溝正史の自筆資料を年内公開へ 軽井沢で発見の小説草稿やメモ」『毎日新聞』2022年5月30日（同日閲覧）。旧宅や遺品については#所蔵品にて後述。
作品解説 横溝の作品は、編集者と兼業して、あるいは闘病生活と並行して執筆が進められた戦前の作品と、戦時中の抑圧から解放されて精力的に執筆を進めた戦後の作品とに大別することができる。
戦前の作品は華麗な美文調の文体とロマンチシズムの香気に溢れた耽美的な変格物が多い。代表作としては、『鬼火』『面影双紙』『蔵の中』『かいやぐら物語』などの耽美的中短編、江戸川乱歩に「横溝探偵小説の一つの頂点を為すものかも知れない」との賛辞を寄せられた長編『真珠郎』（探偵役は由利麟太郎）などが挙げられる。また、昭和初期に書かれた、洒落た中に一抹の哀愁を湛えた都会派コントの数々は、『新青年』編集長として昭和モダニズムの旗手であった横溝の一面をよく伝えている。
戦後には、従来からの妖美耽異の世界に論理性やトリックを融合させ、『本陣殺人事件』『獄門島』『八つ墓村』『悪魔の手毬唄』など土俗的な犯罪を描いて独自の領域を切り拓いた。本格的な執筆は、ほぼ同時に雑誌連載された『本陣殺人事件』『蝶々殺人事件』の2編の長編から始まっている。前者は金田一耕助の初登場作品で、第1回探偵作家クラブ賞長編賞受賞作としても知られている。一方の後者は戦前作品からの探偵役である由利麟太郎を登場させ、坂口安吾に世界的レベルの傑作と激賞された終戦直後の純謎解き長編である。
戦後の作品は金田一を探偵役とするものが多くを占めているが、1949年頃までは他の人物を探偵役とする作品も多数発表している。長編に限っても『蝶々殺人事件』の他に『びっくり箱殺人事件』『女が見ていた』やジュブナイル作品の『怪獣男爵』『夜光怪人』があり、『探偵小説』『かめれおん』などの「戦後初期短編」と呼ばれている作品群もある。しかし、金田一ものの代表作とされる作品群がおおむね出揃った1951年頃からは、捕物帳を除いて専ら金田一を探偵役とするようになり、全く作風の異なる金田一登場作品を同時並行で雑誌連載していたこともある（たとえば悪魔の寵児#概要で言及されている事例）。ただし、ジュブナイル作品については1953年頃から中学生向け作品の一部を除いて金田一を登場させずに三津木俊助と御子柴進を探偵役とするように変わっている。
金田一が登場する作品は、長短編合わせて77作（中絶作品・ジュブナイル作品などを除く）が確認されている。探偵・金田一は主に東京周辺を舞台とする事件と、作者の疎開先であった岡山県など地方を舞台にした事件で活躍した（岡山県以外では、作者が戦前に転地療養生活を送り、戦後は別荘を所有していた長野県や、静岡県の事件が多い）。前者には戦後都会の退廃や倒錯的な性、後者には田舎の因習や血縁の因縁を軸としたものが多い。一般的には後者の作品群の方が評価が高いようである（前者は倶楽部雑誌と呼ばれる大衆誌に連載されたものが多く、発表誌の性格上どうしても扇情性が強調されがちである）。外見的には怪奇色が強いが、骨格としてはすべて論理とトリックを重んじた本格派推理小説で、一部作品で装飾的に用いられるケースを除いて超常現象やオカルティズムは排されている。このような特徴は、彼が敬愛する作家ジョン・ディクスン・カーの影響であるとのこと。また、薬剤師出身であるにもかかわらず、理化学的トリックは意外に少なく、毒殺の比率は高いものの薬名があっさり記述される程度である。
一旦発表した作品を改稿して発表するケースも多かった。通常このような原型作品は忘れられるものであるが、「金田一耕助」シリーズについてはそれらの発掘・刊行も進んでおり、人気の高さが窺える。
戦前作品の都会派コントから続くユーモアのセンスは戦後作品でも健在で、金田一のキャラクターなどに現れている。また、上述の『びっくり箱殺人事件』は今日のバカミスの遠祖ともいうべき全編ドタバタに終始する異色長編である。
創作した探偵役としては、由利、三津木、金田一の他に、人形佐七、お役者文七を主役とする捕物帖のシリーズがある。また、複数作品に登場させたものの3作以上続くシリーズにはならなかった探偵役として、速水健二（『恐るべき四月馬鹿』と『化学教室の怪火』）と星野夏彦&冬彦兄弟（『双生児は踊る』と『双生児は囁く』）がある。
1980年、角川書店の主催による長編推理小説新人賞「横溝正史賞」が開始された（のちに「横溝正史ミステリ大賞」「横溝正史ミステリ&ホラー大賞」と改称）。
2019年以降、イギリスで『本陣殺人事件』と『犬神家の一族』、イタリアで『本陣殺人事件』と『黒猫亭事件』が翻訳出版されており、イギリスでは好評を受け、2021年から2022年にかけて『八つ墓村』と『獄門島』も出版され、さらにその後『悪魔が来りて笛を吹く』と『悪魔の手毬唄』、『黒猫亭事件』（「車井戸はなぜ軋る」を収録）も出版されている。
所蔵品 横溝が晩年まで執筆の場に使用していた木造平屋建ての書斎家屋が、愛用していた朱色の座卓や籐椅子と机などとともに2006年5月に横溝の長男・亮一より、かつて横溝が結核療養中に立ち寄っていたこともある山梨市へ寄贈された。移築された建物は、山梨市によって「横溝正史館」として開館されており、自筆の原稿や江戸川乱歩からの自筆書簡などを含め、約70点の貴重な品々が所蔵されている。
2006年6月、東京・世田谷の横溝邸から未発表の短編『霧の夜の出来事』『犬神家の一族』などの生原稿をはじめ、横溝が小説執筆の資料に使っていたと思われる文献など、貴重な所蔵品が発見された。これらの所蔵品や資料は二松学舎大学が保管し、一般公開されることになっており「横溝正史邸から生原稿など発見される」（アーカイブ）47NEWS、前述の『雪割草』の掲載媒体や文面を再発見したのも二松学舎大学である。
2020年7月、熊本県出身の作家、乾信一郎が生前に寄贈した1945年から1948年までの4年分の横溝の書簡32通の一部が、熊本市の「くまもと文学・歴史館」の展示会「「新青年」創刊100年 編集長・乾信一郎と横溝正史」で公開された。2020年9月、乾の没後、遺族から遺品の寄贈を受けた同館によって、1948年から1979年までの約30年間に横溝が乾宛に送った240通の書簡が発見された。同館は書簡の調査・整理を進め、2021年7月16日 - 9月23日開催の「没後40年横溝正史展」で公開された。
160px|thumb|横溝正史像（横溝正史疎開宅）