miniatyr|Zoloft, varunamn för SSRI-substansen sertralin miniatyr|höger|180px|Fluoxetin, en selektiv serotoninåterupptagningshämmare (SSRI) under namnet Prozac Antidepressiva läkemedel, i singular även antidepressivum, är en grupp psykoterapeutiska läkemedel som huvudsakligen används mot depression och dystymi. Särskilt förknippas läkemedelsgrupper som SSRI, MAO-hämmare och tricykliska antidepressiva med begreppet. Det händer att personer som slutar med antidepressiva drabbas av abstinenssyndrom från antidepressiva substanser. Tidigare användes också begreppet tymoleptika. Numera räknas antidepressiva som en undergrupp till psykoanaleptika.
Effektivitet Forskningen är motstridig gällande huruvida antidepressiva medel är effektiva mot depression och har funnit både för och nackdelar. Forskningsläget är oklart gällande om antidepressiva har någon effekt för barn och unga trots detta har användningen i den här gruppen ökat skarpt. Enligt socialstyrelsen ökar förskrivningen mest bland barn och ungdomar. Men den högsta konsumtionen för en enskild grupp är i nuläget de som är 65 och äldre. Bland annat en studie från 2018 visade att de vanligast förskrivna antidepressiva medlen enbart var något effektivare än placebo under korttidsbehandling för vuxna med egentlig depression.Lindblom, Jonas. 2023. Psykiatrins kris: ett sociologiskt perspektiv. Upplaga 1. Lund: Studentlitteratur. s.128-129 Men andra studier har också funnit att placeboeffekten kan stå för det mesta eller hela medlens uppmätta effekt.
Historia
miniatyr|höger|180px|Johannesört, traditionellt använt mot lindrig oro. OpiumWeber, M.M. & Emrich, H.M. (1988) Current and historical concepts of opiate treatment in psychiatric disorders. International Journal of Clinical Psychopharmacology. Jul;3(3):255-66. och johannesörtCzygan, F.C. (2003) From a 2500 year old apotropic comes a current antidepressive. The cultural history and mistique of St. John's wort Pharm Unserer Zeit. 32(3):184-90 har traditionellt använts för behandling av depression men de antidepressiva läkemedlens moderna historia började med isoniazid.
Isoniazid och iproniazid 1951 gjorde Irving Selikoff och Edward Robitzek, två läkare på Sea View Hospital i Staten Island, USA, kliniska prövningar för att utvärdera två nya kemiska substanser från Hoffman-LaRoche mot tuberkulos: isoniazid och iproniazid. Det var bara de patienter vars utsikter för tillfrisknande var dåliga som behandlades, men deras tillstånd förbättrades avsevärt av behandlingen. Selikoff och Robitzek noterade en "obetydlig allmän stimulering". Patienterna visade en återuppväckt vigör som förvisso vid några tillfällen ledde till disciplinära problem" Historien om den lovande behandlingen som var ett resultat av forskningen på Sea View Hospital blev mycket omskriven i pressen.
1952 beslutade Max Lurie, psykiater från Cincinnati, efter att ha studerat Selikoffs och Robitzeks upptäckt, att pröva isoniazid och iproniazid på sina egna patienter. Året därpå rapporterade han med kollegan Harry Salzer att isoniazid hade förbättrat depressionstillståndet hos två tredjedelar av patientgruppen. Samtidigt myntade de termen antidepressivum för att beskriva dess verkan.
En liknande historia utspelade sig i Paris, där Jean Delay, psykiatriansvarig på Sainte-Anne-sjukhuset, fick höra om isoniazids bieffekter av sina lungläkarkollegor på Cochin-sjukhuset. 1952, vilket är tidigare än Lurie och Salzer, rapporterade han med sin ST-läkare Jean-Francois Buisson om isoniazids positiva verkan på depressiva patienter. Av anledningar utan koppling till beprövad effekt ersattes i medicinsk praxis isoniazid av det mer toxiska iproniazid som antidepressivt läkemedel, även om det fortfarande används vid tuberkulosbehandling. De antidepressiva verkningsmekanismerna hos isoniazid är inte helt klargjorda, men det spekuleras i att effekten beror på att det hämmar diaminoxidas kombinerat med en svagare hämning av monoaminoxidas A.
Tuberkulosläkemedlet iproniazid utvärderades av Selikoff och Robitzek samtidigt som isoniazid och rapporterades ha högre "psykostimulant" effekt även om det var på bekostnad av en högre toxicitet.
Efter isoniazidrapporterna släpptes avhandlingar av Jackson Smith, Gordon Kamman, George Crane och Frank Ayd som beskrev psykiatrisk användning av iproniazid, och Ernst Zeller gjorde upptäckten att iproniazid fungerar som en potent monoaminoxidashämmare.
Iproniazid betraktades som av ringa betydelse tills Nathan Kline, en inflytelserik och karismatisk forskningsansvarig på Rockland State Hospital, populariserade den som en "psychic energizer" för såväl fack- som lekmannapubliken i medicinsk som vanlig press.
Eftersom det inte gick att ta patent på isoniazid hårdlanserade Roche i stället iproniazid i en stor marknadsföringskampanj som ett receptfritt läkemedel mot depression. Försäljningen ökade markant under de följande åren, ända tills den blev receptbelagd 1961 på grund av dödsfall orsakade av leverförgiftning. Läkemedel I slutet av 1950-talet testade Ciba-Geigy en ny medicin på schizofreni - imipramin eller Tofranil. Effekten var dock dålig och en del patienter fick sina schizofrena symptom förvärrade. Men en grupp deprimerade, som också fått testa medicinen, blev i stället bättre. Detta ledde till att imipramin 1957 inregistrerades som den första antidepressiva medicin som verkar genom att minska återuppsuget av signalsubstanser - främst serotonin och noradrenalin. Tofranil blev också det första i en grupp mediciner, som på grund av sin kemiska formel kallas tricykliska (TCA). Andra exempel på TCA är desipramin (Petrofin), amitriptylin (Tryptizol, Saroten), nortriptylin (Sensaval), protriptylin (Concordin), klomipramin (Anafranil), lofepramin (Tymelyt) och trimipramin (Surmontil). Rent kemiskt är den antiepileptiska medicinen karbamazepin (Tegretol, Hermolepsin) också tricyklisk, men brukar inte räknas till denna grupp. Maprotilin (Ludiomil) har en annan kemisk uppbyggnad - s.k. tetracyklisk - men liknar till sin verkan de tricykliska preparaten.
Uppmärksamheten riktas mot hjärnans signalsubstanser, budbärare av signaler mellan celler. Den grupp av signalsubstanser som visar sig ha betydelse är de så kallade monoaminerna. Det finns tre viktiga monoaminer: serotonin, noradrenalin och dopamin.
De första antidepressiva läkemedlen påverkade alla tre substanserna, de så kallade tricykliska antidepressiva: TCA. Effekten var dock starkast på serotonin eller noradrenalin. Länge trodde man att det var noradrenalinet som gav den antidepressiva effekten. Klomipramin visade sig dock ha starkast effekt på serotonin och har förutom antidepressiv verkan även effekt på tvångssyndrom och panikångest.
Medlen var dessutom antikolinerga, dvs. de blockerade signalsubstansen acetylkolin. Detta anses ha bidragit till en antidepressiva effekten men gav å andra sidan biverkningar som muntorrhet. På äldre människor ledde den antikolinerga effekten ofta till förvirring. Medlen var dessutom toxiska och i många fall farliga för hjärtat hos äldre patienter. Men biverkningarna kunde också användas för andra syften. Både Tofranil imipramin och Tryptizol amitriptylin har varit inregistrerade som mediciner mot sängvätning hos barn. Idag används TCA inte i lika stor utsträckning som tidigare, men Tryptizol amitriptylin och i viss utsträckning Sensaval nortriptylin har fått en viss renässans då de också kan användas mot vissa smärttillstånd. miniatyr|Nortriptylintabletter De kemiska ämnena i imipramin, klomipramin, amitriptylin och lofepramin är s.k. tertiära aminer och har i sig själva en antidepressiv effekt. Som regel påverkar de i huvudsak signalsubstansen serotonin. (Undantaget är lofepramin, som nästan enbart påverkar noradrenalin.) I kroppen metabliseras de dock till s.k. sekundära aminer, som också har antidepressiv effekt - men då som regel med huvudsaklig verkan på noradrenalin. Imipramin omvandlas till exempel till desipramin, som också funnits som ren antidepressiv medicin med varumärket Petrofin. På samma sätt omvandlas amitriptylin till nortriptylin. Även klomipramin omvandlas, men dess metabolit har aldrig varit inregistrerad som egen medicin. Metaboliten minskar dock klomipramins effekt på till exempel tvångssyndrom och panikångest. För att motverka detta får därför klomipramin starkare effekt om det injiceras i sprutform. Den antidepressiva effekten blir då också bättre och ges idag som alternativ till ECT.
Den kemiska effekten hos TCA var dock inte ren. Förutom att hämma återuppsuget av noradrenalin och/serotonin hade den ytterligare en antidepressiv verkan genom att göra receptorerna för samtliga tre monoaminer (serotonin, noradrenalin och dopamin) mer känsliga. Men de kunde också blockera receptorer för till exempel histamin eller i viss utsträckning även noradrenalin. På så sätt har amitriptylin också en ångestdämpande effekt. Trimipramin har en viss blockerande effekt på dopamin.
Ytterligare ett TCA-preparat har varit inregistrerat i Sverige - opipramil, som såldes under varunamnet Ensidon. Denna medicin hade god ångestdämpande verkan, men den antidepressiva effekten var svag.
Eftersom man länge hade den uppfattningen att den det antidepressiva effekten berodde på en hämning av återuppsuget av noradrenalin, försökte man utveckla mediciner som var så specifika som möjlig. Maprotilin (Ludiomil) togs fram av Ciba-Geigy som den första selektiva återupptagshämmaren av noradrenalin. Men maprotilin har dessutom receptorblockerande effekt på bl.a. histamin och receptorstimulerande effekter på samtliga tre monoaminer. Medlet brukar därför numeras klassificeras som en icke-selektiv medicin. Mianserin (Tolvon) är liksom maprotilin ett tetracykliskt preparat. Men mianserin hämmar inte återuppsuget av noradrenalin. I stället ökar frisättningen av denna signalsubstans och maprotilin blir på detta sätt den antidepressiva medicin vars verkan på hjärnan främst liknar verkningsmekanismen hos ECT. Mianserin påverkar dessutom vissa serotoninreceptorer.
Klomipramin (egentligen klorimipramin)¨har starkare verkan på serotonin än de övriga. (Det finns t.o.m. de som anser att klomipramin har starkare effekt på serotonin än SSRI), men dess metabolit påverkar noradrenalin, varför medlet inte blir selektivt. Klomipramin visade sig ha stark effekt även på panikångest och tvångstankar. Men biverkningar i form av svettningar, myrkrypningar, impotens eller svårighet för kvinnor att få orgasm var större.
Trimipramin (Surmontil) har endast svag effekt på återuppsuget av serotonin och noradrenalin - trots detta har medlet antidepressiv effekt. Kemiskt liknar det både imipramin och ett neuroleptikum – levomepromaxin. Liksom neuroleptika blockerar trimipramin i viss utsträckning dopamin. Trimipramin har därför ofta valts för patienter där antidepressiv behandling lätt utlöser lättare manier - s.k. hypomanier - eller andra psykotiska tillstånd - Medlet har lugnande och ångestdämpande verkan, är inte hämningslösande och stör inte REM-sömnen. Odd Lingjærde hävdar att det finns psykiater som vill klassificera medlet som ett atypiskt neuroleptikum.
På 1970-talet började den svenske forskaren och nobelpristagaren Arvid Carlsson betrakta serotoninet som den mest betydelsefulla signalsubstansen vid depressionssjukdomar. Han hjälpte Astra att utveckla det första s.k. SSRI-prepratet. (SSRI betyder Selective Serotonine Reuptake Inhibitor.) Astras preparat lanserades under namnet Zelmid (zimelidin) 1982. Läkemedlet drogs dock tillbaka efter rapporter om fall av allvarlig nervskada i samband med behandlingen. År 1988 släpptes fluoxetin i USA, under namnet Prozac, vilket beskrevs i böcker och massmedia som det nya "lyckopillret". I Sverige blev det godkänt först 1995 och då under namnet Fontex.