Forkhead box protein P2 (FOXP2) är en transkriptionsfaktor och tillhör gruppen forkhead box proteiner. FOXP2 upptäcktes först år 1998 vid studier av en Londonfamilj med många medlemmar, som led av svåra språkstörningar. Det är nu känt att FOXP2 spelar en viktig roll vid språkutveckling, däribland grammatisk förmåga.C. Lai et al.: The SPCH1 region on human 7q31: genomic characterization of the critical interval and localization of translocations associated with speech and language disorder, Am J Hum Genet, 67/2000, sid. 357-68.
FOXP2-genen kallas populärt för ”språkgenen”, men det skall inte övertolkas som att FOXP2 skulle vara ensam ”språkgen”. Många andra ryggradsdjur har också denna gen, och även hos dessa tycks FOXP2 spela en roll i verbal kommunikation. Avstängning av genen, till exempel hos möss - dessa kallas knockoutmöss - eller genom mutation hos människa, har en pleiotropisk effekt. Detta innebär att flera fenotypiska egenskaper ändrar sig.P. Schlobinski: Grammatikmodelle: Positionen und Perspektiven, Vandenhoeck & Ruprecht, 2003, sid. 83-84, Vid sidan av hjärnan är FOXP2 också inblandad i utvecklingen av andra vävnader såsom lunga och inälvor.Shu W et al.: Foxp2 and Foxp1 cooperatively regulate lung and esophagus development, Development, 134/10, sid. 1991–2000, 2007. , DOI 10.1242/dev.02846
Uppbyggnad FOXP2-genen kodar för FOXP2-proteinet (se genetiska koden).
FOXP2-genen Det uppskattas för närvarande att FOXP2-genen upptar minst 627 000 baspar (627 kb) på kromosom 7.Ensembl: Ensembl Gene Report for ENSG00000128573, Ensembl release 65 - Dec 2011 Andra publikationer från 2007 indikerar antalet baspar till 603 kb. A. Wright, N. Hastie: Genes and Common Diseases – Genetics in Modern Medicine, Cambridge University Press, 2007, Oavsett vilket, utgörs ett stort antal baspar av introner, d.v.s. för proteinsyntesen funktionslösa genetiska element. Sjutton exoner, d.v.s. för proteinet kodande områden, återfinns.J. Zhang et al.: Accelerated Protein Evolution and Origins of Human-Specific Features: FOXP2 as an Example, Genetics, 162/2002, sid. 1825-35.
Andelen 2145 (= 715×3) icke-kodande baspar i förhållande till det totalt ca 280 000 kodande baspar är med 0,6 % mycket låg men inte exceptionellt. Generellt varierar förhållandet mellan introner och exoner från gen till gen kraftigt. Så det finns vissa gener utan introner, medan andra består av mer än 95 % av introner.E. H. McConekey: How the Human Genome works, Jones & Bartlett, 2004, sid. 5,
FOXP2-proteinet Det av FOXP2-genen kodade FOXP2-proteinet består av 715 aminosyror. Det är uppdelat i fyra huvudområden: en polyglutaminrik region, som består av två angränsande polyglutaminregioner och kodas av repetitiva CAG- och CAA-sekvenser, en zinkfinger-domän, en bZIP-domän (leucin-zipper) och en forkhead-domän som bildas av aminosyrorna 508 till 584. K. D. MacDermot et al.: Identification of FOXP2 Truncation as a Novel Cause of Developmental Speech and Language Deficits, Am J Hum Genet, 76/2005, sid. 1074-80.
Forkhead-domänen binds till DNA. Zinkfinger- och bZIP-domänerna är viktiga för protein-protein interaktioner och deltar också i DNA-bindningen.U. Wahn (Hrsg.): Pädiatrische Allergologie und Immunologie, Elsevier Deutschland, sid. 895, .
Funktion Som transkriptionsfaktor reglerar FOXP2-proteinet uppskattningsvis upp till 1000 andra gener, vilka är dock fortfarande till stor del okänt. Om konsekvenserna av ett skadat FOXP2 finns dock en gedigen kunskap.
Redan hos embryot återfinns FOXP2-proteinet. Det är främst uttryckt inom områden, som senare utvecklas till lillhjärnan (cerebellum), talamus (thalamus) och basala ganglierna (nuclei basales). Lillhjärnan och de basala ganglierna spela en viktig roll i inlärningen av komplexa motoriska färdigheter. För att kunna tala måste människan mödosamt lära sig en komplex motorik.S. Haesler (2006): Also sprach der Zebrafink, Gehirn&Geist, 12/2006, sida 52-57.
Tal- och språkutveckling FOXP2-genen har i utvecklingen av språk- och talförmåga en central funktion. Därför medför mutationer i genen och en därav följande förlust av funktion hos proteinet till en specifik språk- och talstörning hos människan, särskilt inom artikuleringsförmåga och språkförståelse.Pressmeddelande från Max-Planck-Gesellschaft: Geschwätzige Zebrafinken, daterad 31 mars 2004 Ett antal kända språk- och talstörningar, såsom autism, är därför kartlagda till FOXP2-genen på kromosom 7.E. K. O’Brien et al.: Association of Specific Language Impairment (SLI) to the Region of 7q31, Am. J. Hum. Genet., 72/2003, sid. 1536-43. T. H. Wassink et al.: Evaluation of FOXP2 as an autism susceptibility gene, American Journal of Medical Genetics, 114/2002, sid. 566-9.
Schizofreni Språkstörning är ett av de viktigaste symptomen på schizofreni. Av denna anledning och omedelbart efter upptäckten av FOXP2-genen misstänkte man att denna gen skulle kunna spela en viss roll för bildandet av schizofrenikänslighet. I en jämförande studie undersöktes 186 patienter med schizofreni (enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-IV hörde de konstiga röster) och 160 friska försökspersoner. Därvid analyserades speciellt FOXP2-genens nukleotid polymorfism. Statistiskt signifikanta skillnader angående frekvenser av genotyp (P = 0,007) och allel (P = 0,0027) mellan schizofrena patienter med hörselhallucinationer och kontrollgruppen kunde hittas i singel nukleotid polymorfismen (SNF) rs2396753. Resultatet tyder på att FOXP2-genen kan ha en inverkan på bildandet av schizofreni.J. Sanjuán et al.: Association between FOXP2 polymorphisms and schizophrenia with auditory hallucinations, Psychiatr Genet, 16/2006, sid. 67-72.
Upptäckt
År 1990 beskriver brittiska genetiker från Institute of Child Health i London en genetisk språkstörning, som drabbat tre generationer av en familj. Ungefär hälften av de 30 familjemedlemmarna hade stora problem med grammatik, syntax och ordförråd.J. Cohen: Die Evolution der Sprache, Technology Review, 2/2008 I den vetenskapliga litteraturen kallas denna grupp för KE family (familjen KE). Denna bor i södra London och har pakistanskt ursprung. Den brittiske genetikern Anthony Monaco från University of Oxford i UK tillsammans med sin arbetsgrupp upptäckte år 1998 hos de familjemedlemmar, som hade språkstörningar, ett avsnitt av kromosom 7, som han knöt till familjens språkproblem. Genom genetiska studier av familjen KE och en ung pojke (patient CS), som inte har något samband med familjen KE men uppvisade samma symptom, kunde den så kallade ”språkgenen” FOXP2 identifieras för första gången.
Mutationen i genen FOXP2 uppträdde tydligt först hos mormor i familjen KE. Hennes språkstörningar var så allvarliga att även hennes man endast med svårighet kunde tyda hennes meningar. Alla tre döttrarna och en av hennes två söner har också språksvårigheter. Av de 24 barnbarnen visar tio samma symptom. De övriga medlemmarna i familjen från södra London har inga kommunikationsproblem.U. Bahnsen, U. Willmann: Wie Gene die Lippen spitzen , Die Zeit, Ausgabe 51/2001 Den störning, som medlemmar i familjen KE uppvisar, kallas verbal utvecklingsdyspraxi (engelska: Developmental Verbal Dyspraxia (DVD)) och är införd i International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems som ICD-10 code F83 Mixed specific developmental disorders. En passande beskrivning på svenska är oförmåga att artikulera tal.
Symptom på en FOXP2-mutation Verbal utvecklingsdyspraxi
Den allmänna beteendefenotypen hos människor med verbal utvecklingsdyspraxi visar sig i enkla tester med ord och ordupprepning. Därvid ska dikterade ord och icke-ord upprepas. Testpersonerna, som har mutationen, har betydligt större problem med sin artikulation än de som inte har mutationen.K. E. Watkins et al.: Behavioural analysis of an inherited speech and language disorder: comparison with acquired aphasia, Brain, 125/2002, sid. 452–64. Försämringen ökar gradvis med komplexiteten i ordens artikulation.
Orofacial dyspraxi De berörda personerna har också svårigheter att styrt kontrollera ansiktsmusklerna, detta symptom kallas orofacial dyspraxi. Dessa svårigheter kan inte tillskrivas en allmän försämring av motorisk funktion, eftersom motoriska prestanda hos extremiteterna hos personerna inte går att skilja från normala individer. Även hörselförmågan hos patienterna är normal. DVD liknar den fenotyp, som man ser hos patienter med Brocas afasi.A. R. Damasio, N. Geschwind: The neural basis of language, Annu Rev Neurosci, 7/1984, sid. 127-47. Det finns dock mellan de båda patologierna viktiga beteendemässiga skillnader. Personer med afasi är så mycket bättre i ordupprepningstestet än icke-ord upprepningtestet. De berörda medlemmarna med FOXP2-mutation i familjen KE är dock lika dåliga i båda typerna av test. En möjlig förklaring är, att människor med afasi har lärt sig i tiden före sin sjukdom kopplingen mellan mönster för ljudbildning och motsvarande ordbetydelser. Däremot har de drabbade medlemmarna i familjen KE hade aldrig möjlighet att lära mönster för artikulation av ord. Därför misslyckas de oundvikligen med att lösa de uppgifter med ordbetydelser i uppgifterna i ordupprepningstestet.S. Haesler (2007): Studies on the evolution and function of FoxP2, a gene implicated in human speech and language, using songbirds as a model, Dissertation, Freie Universität Berlin, 2007
Andra symptom Förutom verbal och orofacial dyspraxi är de av mutationen drabbade medlemmarna i familjen KE i tester, som utvärderingar de receptiva färdigheterna (språkförståelse) och färdigheter i att bilda grammatiska meningar, betydligt sämre än sina opåverkade släktingar. Bristerna inkluderar oförmåga att böja ord ordentligt, eller att bilda meningar, att fastställa enkla relationer mellan objekt och dess avbildningar. Dessutom uppvisar de berörda människorna i icke-verbal intelligenstest en betydligt lägre intelligens (intelligenskvot (IQ) genomsnitt: 86, intervall: 71-111) än de normala individerna (genomsnittlig IQ: 104, intervall: 84 till 119). Det finns en stor överlappning mellan de två grupperna.K. J. Alcock et al.: Oral dyspraxia in inherited speech and language impairment and acquired dysphasia, Brain Lang, 75/2000, sid. 17-33. F. Vargha-Khadem et al.: Neural basis of an inherited speech and language disorder, Proc Natl Acad Sci U S A, 95/1998, sid. 12695-700.
Effekter av förändringar i FOXP2
De störningar som orsakas av mutationen ärvs autosomalt dominant. FOXP2-genen är belägen på den långa armen (q-armen) av kromosom 7 i band 7q31. Genen blev ursprungligen, eftersom endast den drabbade kromosomen kunde identifieras, kallad SPCH1 (speech-and-language-disorder-1).
Vid en år 2006 genomförd screening av 49 försökspersoner, som led av verbal dyspraxi, hittades en försöksperson med en på mödernesidan ärvd nonsense mutation och två försökspersoner med förment missense mutation av FOXP2-genen. Dessa resultat tyder på att FOXP2 mutationer är en relativt ovanlig orsak till tal- och språkstörningar.
Exon 14 (familjen KE) De genom arv sjuka medlemmarna av familjen KE har en missense punktmutation i exon 14 av genen. Nukleinbasen guanin ersätts hos dem på en plats med adenin. Därigenom blir på plats 553 av FOXP2-proteinet aminosyran histidin installerad i stället för aminosyran arginin. I aminosyrors en-bokstavs-förkortning är namnet på arginin R och på histidin H. Mutationen har därför fått namnet R553H. Det bildade proteinet kan till följd av bytet av aminosyra inte längre fylla sin funktion.