スパイクタイミング依存可塑性

スパイクタイミング依存可塑性（スパイクタイミングいぞんかそせい、、STDP）とは、シナプス前細胞とシナプス後細胞の活動電位（スパイク）の相対的な発生時刻に依存して、シナプス伝達効率が長期的に変化するシナプス可塑性の一群である。日本語文献ではスパイクタイミング依存性可塑性、スパイク時刻依存可塑性などの表記も用いられる。

代表的なヘッブ型STDPでは、シナプス前細胞の発火がシナプス後細胞の発火に数十ミリ秒程度先行すると長期増強（long-term potentiation; LTP）が生じ、逆の順序では長期抑圧（long-term depression; LTD）が生じる。この性質からSTDPは、ヘッブ則を時間方向へ拡張した学習則の一つとして研究されてきた。

一方、スパイク時刻はシナプス可塑性を決める複数の要因の一つであり、その重要性は脳領域、シナプスや細胞の種類、樹状突起上の位置、発火頻度、膜電位、発達段階、神経修飾状態などによって異なる。したがって、「前シナプス発火が先行すればLTP、後シナプス発火が先行すればLTD」という非対称な時間窓はSTDPの代表例であるが、すべてのシナプスに共通する普遍的な法則ではない。STDPの時間窓や極性は神経修飾物質によって変化することも知られている。

歴史発火時刻に基づくシナプス学習則は、STDPが実験的に詳細に記述される以前から理論的に検討されていた。Gerstnerらは1996年、スパイクの相対時刻に依存するヘッブ型学習則によって時間情報を学習できることを計算モデルで示した。

1997年、Markramらは新皮質錐体細胞間のペア記録を用いて、興奮性シナプス後電位（EPSP）とシナプス後細胞の活動電位の相対時刻によってシナプス強度の変化が異なることを報告した。同年、MageeとJohnstonは海馬CA1錐体細胞において、シナプス入力と樹状突起を逆伝播する活動電位との時間的な組み合わせがLTP誘導を制御することを示した。

1998年、BiとPooは培養海馬ニューロンで、シナプス前細胞の発火がシナプス後細胞の発火に近接して先行した場合にはLTPが、逆の順序ではLTDが生じる非対称な時間依存性を定量的に示した。同年、Zhangらは発生期のアフリカツメガエル視蓋におけるin vivo記録から、網膜入力と視蓋ニューロンの発火順序に依存するシナプス増強・抑圧を報告した。

基本的な性質古典的STDP窓ペア型STDPでは、シナプス前細胞の発火時刻を、シナプス後細胞の発火時刻をとして、

の関数としてシナプス強度の変化を表すことが多い。典型的なヘッブ型STDPではの領域で増強、の領域で抑圧となり、時間差が大きくなるにつれて効果が小さくなる。

計算モデルでは、この関係を例えば、

のような指数関数で近似することがある。ここではシナプス重みの変化、とは増強・抑圧の大きさ、とはそれぞれの時間定数である。この「STDP窓」は実験結果を表現するためのモデルであり、生物学的STDP一般を表す普遍的な式ではない。

STDP則の多様性実験的には、古典型とは逆の順序依存性を示す反ヘッブ型STDP、一方向にのみLTPまたはLTDが生じるもの、発火順序よりも発火頻度やバーストが大きな影響を及ぼすものなど、多様なSTDP則が報告されている。

STDPは興奮性シナプスに限られず、GABA作動性の抑制性シナプスでもスパイク時刻に依存する可塑性が報告されている。抑制性STDPの時間窓、極性、発現機構は細胞型や回路によって多様であり、興奮性シナプスの古典的ヘッブ型STDPと同一の規則には従わない。例えば、Woodinらは海馬培養系のGABA作動性シナプスにおいて、シナプス前・後細胞の活動の時間的組み合わせがシナプス後細胞の塩化物イオン輸送機構を変化させ、抑制性シナプス伝達を変化させることを示した。

細胞・分子機構 NMDA受容体とカルシウム興奮性シナプスにおける古典的ヘッブ型STDPの代表的な機構では、シナプス前終末から放出されたグルタミン酸によるNMDA型グルタミン酸受容体の活性化と、シナプス後細胞から樹状突起へ逆伝播する活動電位（back-propagating action potential; bAP）の時間的な重なりが重要である。両者が近接するとNMDA受容体のMg2+による電位依存的ブロックが解除されやすくなり、樹状突起スパインへのCa2+流入が増加する。Ca2+シグナルはキナーゼやホスファターゼを含む細胞内シグナル伝達系を介して、シナプス伝達効率の長期的な変化につながる。

ただし、STDPのLTPとLTDを単純に「大きなCa2+上昇」と「小さなCa2+上昇」だけで説明できるとは限らない。新皮質の一部では、タイミング依存性LTPとLTDに異なるCa2+源や一致検出機構が関与することが示されている。

エンドカンナビノイド皮質の一部のシナプスにおけるタイミング依存性LTDでは、シナプス後細胞で産生されたエンドカンナビノイドが逆行性メッセンジャーとしてシナプス前終末へ作用する。新皮質では、CB1カンナビノイド受容体とシナプス前NMDA受容体が関与するタイミング依存性LTDが報告されている。これらの結果は、STDPの一致検出機構がシナプスや脳領域によって異なり得ることを示している。

スパイク時刻以外の決定因子 STDPという名称は発火時刻を強調しているが、可塑性の方向と大きさは時刻差だけで決定されるわけではない。新皮質では、発火頻度、入力の協同性、シナプス後細胞の脱分極状態などが発火時刻と相互作用し、同じ発火順序でもLTP、LTD、あるいは持続的変化なしとなり得る。

自然な神経活動は孤立した一対のスパイクではなく、バーストや複雑なスパイク列を含む。FroemkeとDanは視覚皮質で、スパイク列中の個々のスパイクの可塑性への寄与が独立ではなく、先行する発火履歴によって変化することを報告した。

このような非線形性を表現するため、単純なスパイク対に基づく規則のほか、三つ組のスパイクを考慮するモデル、シナプス後膜電位を変数に含めるモデル、シナプス後Ca2+濃度の動態を中心に可塑性を記述するモデルなどが提案されている。

神経修飾による調節 STDPはドーパミン、アセチルコリン、ノルアドレナリンを含む複数の神経修飾物質によって調節される。総説では、神経修飾はSTDPの誘導の可否、時間窓、極性、持続性などを変化させ得ると整理されている。このため、生体内でのシナプス可塑性をシナプス前・後活動だけの二要因で記述するのではなく、報酬や新奇性などに関連する神経修飾信号を加えた三要因学習則（three-factor learning rule）として扱う理論も発展している。

アセチルコリンとノルアドレナリン Seolらはラット視覚皮質切片で、同じスパイクタイミング刺激に対する可塑性の極性が、ムスカリン性アセチルコリン受容体やβアドレナリン受容体などからのシグナルによって変化することを示した。この研究では、アデニル酸シクラーゼ系とホスホリパーゼC系を介するシグナルが、LTPまたはLTDの成立条件を調節することが報告された。

ドーパミン線条体では、皮質線条体シナプスのSTDPにドーパミン受容体の活性化が関与することが示されている。

海馬切片を用いたBrzoskoらの研究では、STDP誘導プロトコルの後にドーパミンを作用させても、タイミング依存性LTDが増強へ転換され得ることが報告された。この結果は、シナプス活動によって一時的な適格性痕跡（eligibility trace）が形成され、その後に到来する神経修飾信号がシナプス変化を選択的に固定または変換するという考えと整合すると論じられている。

STDPそのものとは異なる実験パラダイムであるが、Yagishitaらは線条体の単一樹状突起スパインを対象として、グルタミン酸入力後約0.3–2秒の時間帯にドーパミン入力が加わった場合にスパイン増大が促進されることを報告した。このような結果は、神経修飾信号と先行するシナプス活動を秒スケールで関連づける細胞機構を考える上で参照されている。

さらにBrzoskoらは海馬切片で、アセチルコリンがSTDPを抑圧側へ偏らせ、その後に与えたドーパミンが抑圧を増強へ転換し得ることを報告した。これを組み込んだ計算モデルでは、報酬位置が変化するナビゲーション課題を学習できることが示された。

機能的意義と計算論 STDPは入力間の時間的相関をシナプス強度へ反映できることから、感覚入力の選択、受容野形成、時間系列の学習、神経回路の形成などを説明する計算モデルに広く利用されてきた。また、人工的なスパイキングニューラルネットワークやニューロモルフィックデバイスでも、STDPを単純化または拡張した学習則が用いられている。

一方、ヘッブ型可塑性には、シナプス増強による発火増加がさらなる増強を促すなど、条件によって正のフィードバックを生じ得るという安定性の問題がある。STDPと恒常性可塑性との関係を扱った総説では、シナプススケーリング、内在性興奮性の恒常的調節、メタ可塑性などがSTDPと相互作用し、シナプス強度や神経活動を安定化し得る機構として論じられている。そのため、実際の神経回路における学習を理解するにはSTDPだけでなく、恒常性可塑性、異シナプス性可塑性、抑制性可塑性などとの相互作用も重要な研究対象となっている。

生体内での役割と近年の議論 STDP様の時間順序依存性は生体内でも報告されており、発達、感覚系の可塑性、学習・記憶との関係が研究されている。一方、古典的なペア型STDPの規則をそのまま生体内の学習則とみなせるかについては慎重な検討が必要とされている。総説では、生体内におけるスパイク時刻の重要性は発火頻度、協同性、膜電位、樹状突起上の位置などの条件によって変化すると整理されている。

行動時間スケールとの関係 STDPを学習・記憶の機構と結びつける上での論点の一つは時間スケールの差である。古典的STDPでは主として数十ミリ秒程度のスパイク時刻差が重要となる一方、動物の行動では刺激、行動、報酬などを数百ミリ秒から数秒以上離れた時間スケールで関連づける必要がある。2023年のDebanneとInglebertの総説では、このミリ秒精度のSTDPとより遅い行動学習の時間スケールとの関係が主要な論点の一つとして扱われている。神経修飾と適格性痕跡を含む三要因学習則は、この時間差を橋渡しする候補の一つとして研究されている。

行動時間スケールシナプス可塑性との関係海馬では、古典的STDPとは異なる行動時間スケールシナプス可塑性（behavioral time scale synaptic plasticity; BTSP）が報告されている。Bittnerらは海馬CA1ニューロンで、樹状突起Ca2+プラトー電位の前後数秒に活動したシナプス入力の強度が変化し、場所受容野が一試行で形成され得ることを示した。

BTSPは、ミリ秒単位の前・後シナプス発火順序を基本とする古典的STDPとは異なり、樹状突起プラトー電位を誘導信号として秒単位の時間窓で作用する可塑性として整理されている。このためBTSPはSTDPの一種としてではなく、異なる時間スケールを持つシナプス可塑性機構との比較対象として扱われる。

STDPは単一の学習則か近年の総説では、STDPは一つの固定した時間窓や単一の分子機構を指すものというより、スパイク時刻がシナプス可塑性の重要な変数となる複数の現象を含む概念として記述されている。興奮性・抑制性シナプスには複数のSTDP則が存在し、さらに発火頻度、膜電位、樹状突起位置、神経修飾状態などがスパイク時刻と相互作用する。

したがってSTDP研究では、古典的STDP窓が神経系全体に適用される普遍則であるかという問題だけでなく、どの細胞型、シナプス、活動状態、行動状態においてスパイク時刻が可塑性を決める主要因となるかが研究課題となっている。

ヒトにおける研究ヒトでは、末梢神経刺激と経頭蓋磁気刺激などを一定の時間差で組み合わせるペア連合刺激（paired associative stimulation; PAS）が、STDP様の時間依存的可塑性を調べる手法として用いられている。ただし、PASで観察される皮質興奮性の長期変化は単一シナプスを直接測定するものではないため、細胞・シナプスレベルのSTDPとの対応を解釈する際には注意が必要である。

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